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分化型甲狀腺癌的診治進(jìn)展
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  • 日期 : 2022-12-05
       甲狀腺癌已是世界范圍內(nèi)增長(zhǎng)速率最快的惡性腫瘤,其發(fā)病率在過(guò)去幾十年不斷上升。而由甲狀腺癌引起的死亡率相對(duì)較低。甲狀腺癌具有多種組織學(xué)類(lèi)型和特征,不同類(lèi)型的甲狀腺癌預(yù)后不同,包括分 化型甲狀腺癌(DTC)、低分化甲狀腺癌(PDTC)、未分化型甲狀腺癌(ATC)和甲狀腺髓樣癌(MTC)等。隨著研究的不斷深入,關(guān)于DTC管理又有了新的證據(jù)。
       我們從Best Pract Res Clin Endocrinol Metab上,摘譯了由Pepijn van Houten教授等發(fā)表的一篇綜述,該文詳細(xì)闡述近年在DTC的診斷、分期和管理方面的最新進(jìn)展,特別關(guān)注基于更個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法。
       關(guān)鍵詞
分化型甲狀腺癌、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡性癌、診斷、風(fēng)險(xiǎn)分層、治療

題目:Differentiated thyroid carcinoma: An update
影響因子:5.667
文章來(lái)源:Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug 12:101687.
第一作者:Pepijn van Houten
作者單位:Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, the Netherlands 
1.背景
       分化型甲狀腺癌(DTC)起源于甲狀腺濾泡細(xì)胞,是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤。DTC最常見(jiàn)的亞型包括甲狀腺乳頭狀癌(PTC)、甲狀腺濾泡性癌(FTC)和Hurthle細(xì)胞癌(HTC),共占所有甲狀腺癌的90%以上。與DTC密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括直系親屬的DTC病史、兒童時(shí)期輻射史和罕見(jiàn)的遺傳綜合征。
       在過(guò)去的幾十年里,全球DTC發(fā)病率逐漸上升,女性的發(fā)病率是男性的2.5-3倍。有研究表明,發(fā)病率的增加主要是由于頸部超聲(US)和細(xì)針穿刺(FNA)等診斷方法的廣泛應(yīng)用。
2.診斷
       DTC的診斷和分期,主要是放射學(xué)和病理學(xué)模式相結(jié)合。
       對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)患者的標(biāo)準(zhǔn)診斷步驟見(jiàn)示意圖1。鑒于臨床惰性DTC發(fā)病率的增加,最近診斷的重點(diǎn)已經(jīng)逐漸重視過(guò)度診斷帶來(lái)的過(guò)度治療風(fēng)險(xiǎn)、極低風(fēng)險(xiǎn)DTC患者造成不必要負(fù)擔(dān),和正確識(shí)別需要治療和/或隨訪的患者之間的平衡關(guān)系。而在需要治療和/或隨訪的患者中,通過(guò)運(yùn)用診斷模式評(píng)估初始疾病分期和持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)分層,并可用于制定個(gè)體化治療和隨訪的類(lèi)型與強(qiáng)度。   
       FNA細(xì)胞學(xué)檢查仍然是甲狀腺結(jié)節(jié)患者DTC診斷的最重要一種的診斷方法?;谄渑R床特征和結(jié)節(jié)的超聲特征選擇需要接受FNA的患者。
       最近的國(guó)際指南建議結(jié)節(jié)超過(guò)1 cm以上的患者可以考慮進(jìn)行FNA,除非臨床或超聲有高度懷疑為惡性結(jié)節(jié)。經(jīng)18氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(FDG-PET),病灶攝取增加,考慮與較高的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
       鑒于大多數(shù)甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)僅局限于甲狀腺內(nèi),并且進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)非常低,故對(duì)結(jié)節(jié)小于1cm進(jìn)行FNA時(shí),應(yīng)該考慮患者的臨床意愿和平衡后續(xù)操作的潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益。因此,主動(dòng)監(jiān)測(cè)是推薦的一種選擇。
       所有懷疑有甲狀腺結(jié)節(jié)的患者都應(yīng)進(jìn)行診斷性頸部超聲檢查,并描述甲狀腺結(jié)節(jié)的特征并評(píng)估頸部淋巴結(jié)情況。根據(jù)惡性風(fēng)險(xiǎn)程度對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行分類(lèi),并識(shí)別出需要進(jìn)行FNA的患者。對(duì)于不同的分類(lèi)系統(tǒng)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和FNA大小切點(diǎn)。
       FNA結(jié)果是運(yùn)用Bethesda類(lèi)別進(jìn)行報(bào)告的。
       Bethesda 2類(lèi)和6類(lèi)結(jié)節(jié)分別可以準(zhǔn)確識(shí)別良性和惡性結(jié)節(jié)。Bethesda 3類(lèi)、4類(lèi)和5類(lèi)存在很大觀察者間變異性,所以不能直接用于區(qū)分惡性和良性結(jié)節(jié)。因此,許多屬于這些類(lèi)別的結(jié)節(jié)患者接受診斷性腺葉切除術(shù)以排除惡性腫瘤。特別是那些Bethesda 3類(lèi)和4類(lèi)的結(jié)節(jié),估計(jì)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)30%,但一些手術(shù)可能不必要的進(jìn)行的。運(yùn)用不同的診斷方式,減少Bethesda結(jié)果不確定結(jié)節(jié)診斷性手術(shù)的數(shù)量?;贒NA或RNA的分子檢測(cè),可以改進(jìn)Bethesda 3類(lèi)和4類(lèi)診斷的準(zhǔn)確性。
3.分期
       在DTC中,可以使用不同的分期系統(tǒng)。
       腫瘤、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移(TNM)分類(lèi)系統(tǒng)可以用于預(yù)測(cè)DTC的死亡率。ATA和ESMO指南提出的風(fēng)險(xiǎn)分層可以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā),這是DTC的相關(guān)結(jié)果衡量指標(biāo)。
       這些分期系統(tǒng)可以指導(dǎo)初始治療策略的制定。此外,在隨訪期間還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。然而,盡管在未來(lái)分子檢測(cè)有望用于評(píng)估預(yù)后,但目前方法尚未被明確。
4.治療
       DTC患者的治療策略主要包括手術(shù)、放射活性碘(RAI)和促甲狀腺素(TSH)抑制治療。
       初始和持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)分層在一定程度上影響不同治療方式。DTC患者的推薦管理方案如圖2所示。最近諸多發(fā)展開(kāi)始挑戰(zhàn)一些傳統(tǒng)的治療策略,特別是關(guān)于低風(fēng)險(xiǎn)的DTC,引入了其他的治療方式。
4.1低風(fēng)險(xiǎn)DTC范圍較小的手術(shù)方法
       甲狀腺全切除術(shù)是治療DTC的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法。對(duì)于中、高危DTC患者,如果臨床或超聲有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的證據(jù),甲狀腺全切除加頸部淋巴結(jié)清掃術(shù),仍然是推薦的初始術(shù)式。
       然而,一些大型回顧性研究表明,在低風(fēng)險(xiǎn)PTMC和低風(fēng)險(xiǎn)DTC患者中,單側(cè)腺葉切除術(shù)可以作為一種治療選擇,而不降低生存率,或增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。此外,在最新幾項(xiàng)的系統(tǒng)綜述和meta分析表明,低風(fēng)險(xiǎn)PTMC患者符合影像引導(dǎo)微創(chuàng)技術(shù)(MIT),特別是熱消融[如激光消融(LA)、射頻消融(RFA)和微波消融(MWA)],在控制局部疾病和并發(fā)癥發(fā)生率低方面的結(jié)果相類(lèi)似。因此,在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心,MIT可以作為不符合手術(shù)條件或拒絕接受手術(shù)的低風(fēng)險(xiǎn)PTMC的一個(gè)替代方案。此外,越來(lái)越多的證據(jù)表明,主動(dòng)監(jiān)測(cè)可以作為某些不符合手術(shù)條件或拒絕手術(shù)的低風(fēng)險(xiǎn)PTMC患者一個(gè)安全的選擇。目前,沒(méi)有研究對(duì)這些PTMC治療方式進(jìn)行頭對(duì)頭的比較,關(guān)于MIT治療或接受積極監(jiān)測(cè)的患者的結(jié)果的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)仍然有限。
4.2 DTC的RAI治療
       有證據(jù)表明,DTC患者在術(shù)后接受RAI其預(yù)后有所改善,多年來(lái)絕大多數(shù)DTC患者均被推薦進(jìn)行RAI治療。對(duì)于DTC患者,RAI可用于幾種適應(yīng)癥:
       (1) 殘甲消融:破壞正常甲狀腺組織殘余,使隨訪期間的甲狀腺球蛋白水平對(duì)DTC復(fù)發(fā)更敏感。
       (2) 輔助治療:破壞可能存在的DTC病灶,從而降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。
       (3) 清灶治療:對(duì)于持續(xù)性或復(fù)發(fā)性疾病的治療。
       雖然人們普遍認(rèn)為術(shù)后RAI治療適用于高危DTC患者,但對(duì)于中?;颊吆偷惋L(fēng)險(xiǎn)患者的適應(yīng)證,共識(shí)較少。
       對(duì)于中?;颊?,在估計(jì)RAI治療的益處時(shí),應(yīng)考慮個(gè)體危險(xiǎn)因素。對(duì)年齡小于45歲的患者治療益處尚不清楚。最近的ETA共識(shí)聲明表明,高齡、侵襲性組織學(xué)、大量淋巴結(jié)疾病和淋巴結(jié)外擴(kuò)展、頸部中央?yún)^(qū)外多發(fā)N1和/或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與輔助RAI治療的益處相關(guān)。需要更多的前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步闡明與中度風(fēng)險(xiǎn)DTC患者的RAI治療獲益相關(guān)的因素。
5.局部晚期、轉(zhuǎn)移性和RAI難治性DTC的治療
       大多數(shù)DTC患者預(yù)后良好,10年生存率約為90%。盡管如此,仍有少數(shù)會(huì)發(fā)展出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,其中約40%的人對(duì)常規(guī)治療產(chǎn)生耐藥性。晚期或RAI治療耐藥的轉(zhuǎn)移性DTC的患者的總生存期較差,5年和10年生存率分別為50%和10%。然而,在過(guò)去的幾十年里,引入新的治療方式改善了無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。
5.1 局部治療
       在疾病復(fù)發(fā)的情況下,手術(shù)切除轉(zhuǎn)移瘤和/或RAI治療(只要為非難治性腫瘤)是首選的治療方式。對(duì)于不能接受手術(shù)的RAI難治性DTC患者,如病情較差的患者、拒絕手術(shù)的患者或無(wú)法切除的疾病患者,還有其他局部治療方案可供選擇,如放射治療和最新引入影像引導(dǎo)MIT。在不可切除的DTC中,MIT可使有癥狀的腫瘤體積減少。MIT也可以用于減輕由遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移引起的癥狀。DTC最常見(jiàn)的是轉(zhuǎn)移到肺和骨。
5.2 RAI再分化療法
       RAI難治性DTC患者預(yù)后比RAI敏感DTC患者差,且其他治療選擇有限。RAI難治性疾病通常是去分化的結(jié)果,主要與甲狀腺代謝和功能的甲狀腺特異性基因的表達(dá)缺失,包括參與碘化物攝取和組織化的基因,如碘化鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)體。去分化與構(gòu)成性激活MAPK通路的體細(xì)胞突變相關(guān),是癌變和腫瘤進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)因素。
5.3 酪氨酸激酶抑制劑
       在過(guò)去的幾十年里,酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)已經(jīng)在許多惡性腫瘤的治療中確立了重要的地位。。兩種TKIs目前已被批準(zhǔn)用于治療RAI難治性進(jìn)行性DTC:來(lái)伐替尼和索拉非尼。 這是基于兩個(gè)三期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照多中心試驗(yàn)、選擇試驗(yàn)和決策試驗(yàn),與安慰劑相比,疾病進(jìn)展患者的PFS延長(zhǎng)。
5.4 未來(lái)的系統(tǒng)性治療
       RET原癌基因的突變主要與甲狀腺髓樣癌相關(guān)。然而,在一小部分的DTC中,也發(fā)現(xiàn)了RET的改變(融合)。這使得它們成為使用RET激酶選擇性抑制劑治療的潛在候選對(duì)象。
       雖然免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療目前用于許多癌癥,但其在DTC中的可用性受到質(zhì)疑。一項(xiàng)使用PD-1抗體派姆單抗對(duì)22例DTC轉(zhuǎn)移性患者(15例PTC和7例FTC)進(jìn)行的Ib期研究顯示,只有2例患者有部分反應(yīng)。在另一項(xiàng)Ⅱ期研究中,將PD-1和CTLA-4抑制與尼魯單抗和伊匹單抗聯(lián)合使用,用于32例不同亞型的甲狀腺癌患者(17例PTC,4例FTC,7例HTC和4例低分化甲狀腺癌(PDTC))。只有2例HTC患者和1例PDTC患者顯示出部分反應(yīng)性。
       隨著全身治療的進(jìn)展為RAI難治性晚期DTC患者的治療提供了更多的替代方案,但這些治療方式很少能達(dá)到緩解,且與顯著的副作用相關(guān)。因此,維持良好的生活質(zhì)量對(duì)這些患者至關(guān)重要。
6.總結(jié)
       DTC患者應(yīng)根據(jù)初始和持續(xù)的風(fēng)險(xiǎn)分層進(jìn)行個(gè)體化管理,并根據(jù)個(gè)人需求和偏好量身制定方案。
       盡管目前建議所基于的前瞻性試驗(yàn)很少,但最近的文獻(xiàn)提供了一些更有力的證據(jù),如清甲消融在低風(fēng)險(xiǎn)DTC患者中的適應(yīng)證和應(yīng)用,以及TKIs在晚期DTC中的療效。
       有新的證據(jù)支持在低風(fēng)險(xiǎn)DTC和PTMC患者中實(shí)施范圍較小的治療,并不影響長(zhǎng)期預(yù)后。為了改進(jìn)個(gè)性化的管理策略,仍存在一些未解的問(wèn)題,如在FNA結(jié)果不確定的甲狀腺結(jié)節(jié)患者中建立適當(dāng)和經(jīng)濟(jì)有效的診斷算法,對(duì)符合單側(cè)腺葉切除術(shù)條件的患者的選擇和隨訪策略,以及RAI殘甲消融在中風(fēng)險(xiǎn)患者中的價(jià)值。
       未來(lái)的研究應(yīng)評(píng)估如何使用分子診斷工具來(lái)評(píng)估個(gè)性化的、數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)分析,以指導(dǎo)所有風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別的診斷和治療,在DTC中實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。
       對(duì)于RAI難治性DTC患者,擴(kuò)展腫瘤病理生理學(xué)和臨床研究的知識(shí),應(yīng)建立現(xiàn)有可用的治療方法,并開(kāi)發(fā)新的治療方式,以改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。
       最后,同樣重要的是,需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定患者和醫(yī)生的需求和偏好,也需要在日常實(shí)踐中明確影響共同決策的主要障礙和促進(jìn)因素。







 
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